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Arbeitsgruppe Medizinische Genetik

Die AG Medizinische Genetik (Leiter:  Dr. rer. nat. Jan Lukas) befasst sich im Schwerpunkt mit zellulären Krankheitsmodellen des Morbus Fabry und anderen lysosomalen Speicherkrankheiten sowie Erkrankungen, denen eine Proteinfaltungsproblematik zugrunde liegt. Die Anzahl seltener monogenetischer Erkrankungen liegt bei geschätzt über 5000, wobei die Frequenz neuer genetischer Varianten stetig zunimmt. Nicht alle diese Varianten sind Krankheits-assoziiert und klare Richtlinien zur Unterscheidung pathogener und nicht-pathogener Mutationen müssen für jede Erkrankung/jedes Gen individuell bestimmt werden.
Zum Verständnis der klinischen Manifestation der Erkrankungen bedarf es einer tiefgreifenden biochemischen Charakterisierung der Genvarianten zur Determinierung der molekularen Schädigung des korrespondierenden mutanten Proteins. Ein spezieller Fokus liegt in unserem Labor auf zellulären Vorgängen der Synthese, Prozessierung und des Transports mutanter Proteine, deren verfrühter proteasomaler Abbau über die ER-assoziierte Degradation (ERAD) zu einer Defizienz der Proteinfunktion am Wirkort führt. Gelingt es die zelluläre Proteostase dahingehend zu ändern, dass das geschädigte, ansonsten aber funktionale, Protein vermehrt dem ERAD entgehen und den Weg zum Zielorganell erfolgreich fortführen kann, kann dieser Effekt ein mögliches therapeutisches Potential darstellen. Hierbei kommen sogenannte small molecules zum Einsatz, die über direkte Interaktion mit dem mutanten Protein (Pharmakologische Chaperone) oder indirekte Einflüsse auf das proteostatische Netzwerk der Zelle (z.B. über die Genregulation) in der Lage sind, das durch die Mutation fehlgefaltete Protein zu stabilisieren.

Laufende Projekte:

  • Charakterisierung von Mutationen im GLA Gen bei Morbus Fabry
  • Posttranslationale Modifikation und Beschreibung des Abbauweges mutanter alpha-Galaktosidase A
  • Pharmakologische Chaperone für M. Niemann-Pick Typ C1
  • Wirkung Proteostase-regulierender Substanzen bei M. Fabry und M. Wilson

AG Medizinische Genetik

Dr. Jan Lukas (Arbeitsgruppenleiter)

Anne-Marie Knospe (Doktorandin)

Susanne Seemann (Doktorandin)

Cornelius Richter (Doktorand)

Immunopräzipitation und Western blot zeigen die posttranslationale Modifikation der α-Gal A (Wildtyp und p.R301Q Mutante) durch Ubiquitin (HA).

Western blot der proteasomalen Inhibitor-behandelten α-Gal A Mutante p.R301Q heterolog exprimiert in HEK293H Zellen (MG-132 (0,1 µM) und Lactacystin (1 µM)).

MG-132 und Lactacystin erhöhen p.R301Q α-Gal A Aktivität in Patienten Fibroblasten.


α-Gal A Wildtyp mit HA Fusions-Epitop-tag (rot) in Cos-7 Zellen.