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Funktionale Untersuchung von Genvarianten als potentielle Protein-Biomarker bei nicht-alkoholinduzierter Fettleber (NAFLD)


Dieses durch den Europäischen Fonds für regionale Entwicklung geförderte Projekt befasst sich mit dem Nachweis genetischer Prädisposition für die Entwicklung (nicht-) alkoholbedingter Folgeerkrankungen der Leber, da derzeitige Kenntnisse zu Risikofaktoren sehr unspezifisch sind. In diesem Rahmen kommt ein Studiendesign zum Einsatz, welches state-of-the-art Sequenzierungstechnologie mit einer Patientenkohorte, welche in Bezug auf deren Größe und Charakterisierung bislang einzigartig ist, vereint.  Es sollen sowohl bekannte genetische Risikofaktoren analysiert, validiert als auch unbekannte Faktoren identifiziert werden und auf eine prädiktive Aussage über das Risiko der Entwicklung von Folgeschäden untersucht werden. Ein weiteres Ziel ist es, durch ein besseres Verständnis der zur Organschädigung von Leber und Pankreas beitragenden komplexen Interaktion von Genetik und Umweltfaktoren, neue Konzepte zur Früherkennung und Intervention zu entwickeln.

Am Albrecht-Kossel-Institut werden Zellkultursysteme zur Testung einzelner potentiell pathogener Kandidatengen-Varianten entwickelt. Die molekularbiologische Untersuchung und Validierung der Risikoallele ist eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung diagnostischer Früherkennungstests. Verschiedene neue, seltene Varianten wurden Kohorten-spezifisch in Patienten mit nicht-alkoholbedingter Fettleber und Leberzirrhose identifiziert, beispielsweise das mit einem pleiotropen Phänotyp assoziierte Kandidatengen NPC1, welches unter anderem mit einer Leberpathologie in Verbindung steht. Speziell polymorphe Gene beinhalten zahlreiche bekannte Einzelnukleotid-Polymorphismen. Die Pathogenität einzelner Genvarianten kann auf Grund eines autosomal rezessiven Erbgangs durch die Co-Existenz physiologisch funktionaler Allele abgemildert oder völlig maskiert sein. Die im Rahmen der Studie entdeckten Varianten werden derzeit vielfach als Varianten unbekannter Signifikanz (engl. VUS=variant of unknown significance) bezeichnet und sollen daher in einem neuen Versuchsansatz auf Pathogenität und ein damit einhergehendes erhöhtes Risikopotential für die Entwicklung einer Leberschädigung untersucht werden.