Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und die Hälfte der Fälle von Frontotemporaler Lappendegeneration (FTLD) gehören zu den TDP-43-Proteinopathien. Es ist inzwischen allgemein anerkannt, dass ALS eine multisystemische Erkrankung ist, die nicht nur das motorische System, sondern auch präfrontale und temporale kortikale Netzwerke beeinträchtigt, die mit bestimmten Verhaltens- und kognitiven Funktionen in Verbindung gebracht werden.

Die Rostocker Forschungsgruppe "Kognition bei ALS" hat sich zum Ziel gesetzt, das Verständnis der ALS als systemische Erkrankung des Gehirns über das motorische System hinaus zu verbessern und Biomarker als Modell bereitzustellen, mit denen Hypothesen zur Krankheitspathogenese in vivo getestet werden können. Die Schlüsselfrage für unsere Forschung ist, warum die meisten ALS-Patienten kognitiv nicht beeinträchtigt sind (55%), viele sind kognitiv beeinträchtigt (35%), und einige sind dement (FTD, 5-10%). Das Verständnis von Risiko- oder Resilienzmechanismen in den extramotorischen kortikalen Netzwerken bei ALS-Patienten würde helfen, Behandlungsmöglichkeiten für Demenz zu identifizieren. Unsere Hauptaktivitäten betreffen daher die klinische Charakterisierung, Neuropsychologie, Neuroimaging, Genetik und Autopsiestudien, die sich auf die Beziehung zwischen strukturellen und funktionellen Veränderungen konzentrieren. So haben wir eine signifikante Assoziation der pathologischen TDP-43-Expression in extramotorischen Regionen mit dem Grad des kognitiven Verfalls korreliert (Prudlo 2016).

Unsere wichtigsten langfristigen Ziele als Ergebnis von Nachuntersuchungen im Abstand von drei bis sechs Monaten sind:

1. Die Auswertung des kognitiven und verhaltensbezogenen Status von ALS-Patienten
2. die Auswertung der Längsschnittdaten als Teil unserer laufenden Bildgebungsstudie (zur Bestimmung der dynamischen Veränderungen der strukturellen und funktionellen Konnektivität)
3. die Korrelation der Bildgebungsdaten mit dem kognitiven Status der ALS-Patienten
4. die  Mitwirkung am Aufbau eines neuropathologischen molekularen Forschungsprogramms mit Autopsiematerial von ALS-Patienten mit und ohne FTD (in Zusammenarbeit mit Frau Prof. Manuela Neumann, DZNE Tübingen)
5. die Identifizierung bekannter Mutationen, unklassifizierter Varianten und potentiell neuer ALS-verursachender Gene (es ist entscheidend, diese unklassifizierten Varianten in bekannten Genen und potentiell neuen Genen mit Hilfe von funktionellen Assays zu validieren. Wir tun dies z.B. in Zusammenarbeit mit Prof. A. Hermann, Rostock, oder Prof. Dieter Edbauer, DZNE München)
6. das Sammeln von Hautfibroblasten von Patienten mit definierten genetischen Variationen, um in vitro Phänotypen zu screenen, die mit ALS und FTD assoziiert sind (in Zusammenarbeit mit Andreas Hermann, albrecht-kossel-institut.med.uni-rostock.de)

Zukünftige Forschungsprojekte werden sich drei Hauptthemen widmen:

1. Sprache bei ALS

In Zusammenarbeit mit dem Deutschen Forschungszentrum für Künstliche Intelligenz (DFKI; Dr. Alexandersson und Kollegen) in Saarbrücken haben wir begonnen, die sprachlichen Fähigkeiten von 160 nicht dementen ALS-Patienten im Vergleich zu 80 gesunden Kontrollen mit Hilfe eines computergestützten Spracherkennungsprogramms zu analysieren. Ziel dieser Untersuchung ist es, die Prävalenz der Sprachbeeinträchtigungen zu bestätigen und zu charakterisieren.

2. 18F-FDG-PET und Kognition bei ALS

Wir führen eine Studie zur Korrelation der Signatur des Glukosestoffwechsels (mittels 18F-2-Fluor-2-Deoxy-D-Glukose-PET) mit verschiedenen kognitiven Zuständen bei ALS-Patienten durch. Diese Untersuchung wird in Kooperation mit der Klinik für Nuklearmedizin der Universitätsmedizin Rostock (Prof. Bernd Joachim Krause und Kollegen) durchgeführt. Unser Ziel ist es, das FDG-PET als in vivo-Messung mit strukturellen MRT- und Autopsiedaten zu vergleichen und zu kontrastieren.         

3. BrainBank Aktivitäten in Rostock

Wir haben eines der größten norddeutschen Hirnautopsieprogramme mit dem Ziel eines molekulares Forschungsprogramms, das auf Korrelation klinischer und molekularpathologischer Befunde zielt. Alle Autopsien wurden zwischen dem Institut für Rechtsmedizin der Universitätsmedizin Rostock (Prof. Büttner und Kollegen) in enger Zusammenarbeit mit Prof. Manuela Neumann vom DZNE in Tübingen durchgeführt.

Schlüsselpublikationen

Temp AGM, Dyrba M, Büttner C, Kasper E, Machts J, Kaufmann J, Vielhaber S, Teipel S, Prudlo J Cognitive Profiles of Amyotrophic Lateral Sclerosis Differ in Resting-State Functional Connectivity: An fMRI Study. Front Neurosci. 2021 Jun 23;15:682100. doi: 10.3389/fnins.2021.682100. eCollection 2021.

Temp AGM, Prudlo J, Vielhaber S, Machts J, Hermann A, Teipel SJ, Kasper E. Cognitive reserve and regional brain volume in amyotrophic lateral sclerosis.´Cortex. 2021 Jun;139:240-248.

Prudlo J, König J, Schuster C, Kasper E, Buettner A, Teipel S, Neumann M. TDP-43 pathology and cognition in ALS: A prospective clinicopathologic correlation study. Neurology. 2016; 87(10):1019-23. doi: 10.1212/WNL.0000000000003062

Dorst J, Schuster J, Dreyhaupt J, Witzel S, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Petri S, Meyer T, Grehl T, Hermann A, Jordan B, Grosskreutz J, Zeller D, Boentert M, Schrank B, Prudlo J, Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Dupuis L, Otto M, Ludolph AC. Effect of high-caloric nutrition on serum neurofilament light chain levels in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Sep;91(9):1007-1009

Barschke P, Oeckl P, Steinacker P, Al Shweiki MR, Weishaupt JH, Landwehrmeyer GB, Anderl-Straub S, Weydt P, Diehl-Schmid J, Danek A, Kornhuber J, Schroeter ML, Prudlo J, Jahn H, Fassbender K, Lauer M, van der Ende EL, van Swieten JC, Volk AE, Ludolph AC, Otto M; German FTLD consortium. Different CSF protein profiles in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia with C9orf72 hexanucleotide repeat expansion. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 May;91(5):503-511.

Diehl-Schmid J, Licata A, Goldhardt O, Förstl H, Yakushew I, Otto M, Anderl-Straub S, Beer A, Ludolph AC, Landwehrmeyer GB, Levin J, Danek A, Fliessbach K, Spottke A, Fassbender K, Lyros E, Prudlo J, Krause BJ, Volk A, Edbauer D, Schroeter ML, Drzezga A, Kornhuber J, Lauer M; FTLDc Study Group, Grimmer T. FDG-PET underscores the key role of the thalamus in frontotemporal lobar degeneration caused by C9ORF72 mutations. Transl Psychiatry. 2019 Jan 31;9(1):54.

Albrecht F, Mueller K, Ballarini T, Lampe L, Diehl-Schmid J, Fassbender K, Fliessbach K, Jahn H, Jech R, Kassubek J, Kornhuber J, Landwehrmeyer B, Lauer M, Ludolph AC, Lyros E, Prudlo J, Schneider A, Synofzik M, Wiltfang J, Danek A, Otto M; FTLD-Consortium, Schroeter ML. Unraveling corticobasal syndrome and alien limb syndrome with structural brain imaging. Cortex. 2019 Aug;117:33-40.

Ludolph AC, Dorst J, Dreyhaupt J, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Meyer T, Petri S, Hermann A, Emmer A, Grosskreutz J, Grehl T, Zeller D, Boentert M, Schrank B, Prudlo J, Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Schuster J, Dupuis L; LIPCAL-ALS Study Group. Effect of High-Caloric Nutrition on Survival in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Neurol. 2020 Feb;87(2):206-216.

Ludolph AC, Schuster J, Dorst J, Dupuis L, Dreyhaupt J, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Schrank B, Boentert M, Emmer A, Hermann A, Zeller D, Prudlo J, Winkler AS, Grehl T, Heneka MT, Wollebæk Johannesen S, Göricke B; RAS-ALS Study Group. Safety and efficacy of rasagiline as an add-on therapy to riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2018 Aug;17(8):681-688. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30176-5

Steinacker P, Anderl-Straub S, Diehl-Schmid J, Semler E, Uttner I, von Arnim CAF, Barthel H, Danek A, Fassbender K, Fliessbach K, Foerstl H, Grimmer T, Huppertz HJ, Jahn H, Kassubek J, Kornhuber J, Landwehrmeyer B, Lauer M, Maler JM, Mayer B, Oeckl P, Prudlo J, Schneider A, Volk AE, Wiltfang J, Schroeter ML, Ludolph AC, Otto M; FTLDc study group. Serum neurofilament light chain in behavioral variant frontotemporal dementia. Neurology. 2018 Oct 9;91(15):e1390-e1401.