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Arbeitsgruppe Translationale Neurodegeneration

Neurodegenerative Erkrankungen sind Alterserkrankungen, d.h. ihre Inzidenz steigt mit dem Lebensalter kontinuierlich an. Durch die zunehmende Lebenserwartung der Bevölkerung werden neurodegenerative Erkrankungen neben Tumorerkrankungen und Herz-Kreislauferkrankungen die größte Gruppe der altersbedingten Erkrankungen einnehmen. Diese sind bisher nicht heilbar und der Verlauf nur marginal beeinflussbar. Somit stellen neurodegenerative Erkrankungen eine enorme gesellschaftspolitische und finanzielle Herausforderung der Zukunft dar.

Neurodegenerative Erkrankungen sind assoziiert mit z.T. entitätsspezifischer amyloid-artiger Proteinaggregation, dennoch sind die Natur der Aggregate und deren pathophysiologische Relevanz bislang nicht vollständig geklärt. Es gibt sowohl nukleäre Aggregation (z.B. Huntington) als auch zytoplasmatische Aggregation (Alzheimer, ALS, Parkinson). Diese Kompartmentspezifität scheint eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie zu spielen, da Aggregation im Zytoplasma zu einer Störung des nukleozytoplasmatischen Protein- und RNA Transportes führt, nukleäre Aggregation jedoch nicht. Diese neurodegenerativen Mechanismen sind sehr wahrscheinlich auch für die Selektivität und die Art der Pathologieausbreitung der verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen verantwortlich.

Die Altersabhängigkeit weist – neben den ggfs. entitätsspezifischen Krankheitsmechanismen – Faktoren des gesunden und/oder krankhaften Alterns eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie dieser Erkrankungen zu. Damit bieten sich drei unterschiedliche aber sich ergänzende Strategien zur krankheitsmodifizierenden therapeutischen Intervention bei Neurodegenerativen Erkrankungen an:

  1. Stärkung gesunder Alterungsprozesse zur Stärkung der Resilienz (Widerstandsfähigkeit gegen neurodegenerative Insulte)
  2. Reduktion bzw. Verlangsamung krankhafter Alterungsprozesse
  3. Therapie der Neurodegenerativen Erkrankung durch Intervention in deren Pathophysiologie

Diese drei Strategien dürfen nicht isoliert betrachtet werden, sondern gerade die Kombination der drei Ansätze erscheint für das Feld der Neurodegeneration eine äußerst attraktive Lösung. Dies insbesondere auch aufgrund der Tatsache, dass viele Mechanismen, die aktuell für Neurodegeneration (mit-)verantwortlich gemacht werden, typischerweise im Alter zunehmen. So wird beispielsweise Autophagie mit zunehmendem Lebensalter ineffektiver; eine Steigerung dieser bewirkt im Mausmodell eine Lebenszeitverlängerung. Ähnliches gilt für die Proteostase, die DNA-Reparatur und den gesamten mitochondrialen Stoffwechsel. 

Die Betrachtung der Krankheitsmechanismen und insbesondere auch der Alterungsprozesse erfolgt in aller Regel von der Seite der Stressoren bzw. degenerativen Insulte. Die Möglichkeit des Organismus bzw. des Gehirns diesen Faktoren zu widerstehen, also die Resilienz gegenüber neurodegenerativen oder altersbezogenen Stressoren, rückt aktuell immer mehr in den Forschungsfokus. In der Sektion „Translationale Neurodegeneration“ werden entsprechend dieser erweiterten Betrachtungsweise die genannten Strategien für eine kausale Therapie neurodegenerativer Erkrankungen weiter entwickelt und kombiniert, um eine möglichst rasche Umsetzung in die klinische Medizin zu erreichen.

Zur Erreichung dieser Ziele kommt in der Sektion „Translationale Neurodegeneration“ das gesamte Spektrum „klinischer Forschung“ von der Grundlagen-orientierten bis zur Patienten-orientierten Forschung zum Einsatz.

AG Translationale Neurodegeneration

Prof. Dr. Dr. Andreas Hermann (AG-Leiter)
Dr. Banaja Dash (PostDoc)
Dr. Hannes Glass (PostDoc)
Dr. Christiane Hartmann (PostDoc)
Marcel Naumann (Clinician Scientist)
Dr. Kevin Peikert (Clinician Scientist)
Anna-Maria Pielka (PhD Studentin)
Barbara Szewczyk (PhD Studentin)
Kanza Saleem (PhD Studentin)

Verena Köckritz (med. Doktorandin)
Constantin Minkner (med. Doktorand)
Gretlies Sobiella (med. Doktorandin)
 

Video: Live-Cell-Fluoreszenz-Mikroskopie an humanen Motoneuronen, die die ALS-assoziierte FUS-Protein-Mutante mit angefügtem EGFP exprimieren. Zur Induktion von oxidativem Stress wurden die Zellen mit Natriumarsenit behandelt. Zu sehen ist das grün fluoreszierende FUS in sich bildenden Stress-Granulae.

Video: Zu sehen sind in mikrofluiden Kammern kultivierte Motoneurone, in deren Zellkernen mit einem definierten Laserschnitt DNS Schaden induziert wurde. Bei gezielter Störung der Mikrotubuli-Polymerisierung (24 Stunden, 5µM Nocodazole, Mitte) oder Inhibition der Atmungskette (Komplex V, 24 Stunden, 10µM Oligomycin A, Unten) ausschließlich im distalen Zellbereich wird Wildtyp FUS-eGFP (grün) am Laserschnitt (Kästchen) in proximal gelegenen Zellkernen rekrutiert. Bemerkenswert ist die unveränderte Rekrutierung von FUS in proximal gelegenen Zellkernen trotz deutlicher Beeinträchtigung des distalen Netzwerks der Mitochondrien und ihrer Beweglichkeit (MitoTracker Deep Red FM, rot) infolge der Behandlungen.